«Сиб-ЦНТ» — оборудование для ЖКХ

СОФОСБУВИР — ИНСТРУКЦИЯ

Инновационное лекарство, ставшее основным источником надежды для всех, кто борется с ВГС – софосбувир. Известно, что процент полностью излечившихся при терапии, основанной на приеме этого вещества, составляет не менее 95%.

Примечательно, что он подходит для лечения гепатита С всех генотипов, а также применяется в случае с коинфекцией ВИЧ и даже при развитии цирроза.

 

Софосбувир является нуклеотидным аналоговым ингибитором ВГС полимеразы NS5B. Название софосбувира в системе ИЮПАК — (S)-Isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate. Вещество имеет молекулярную формулу C22H29FN3O9P и молекулярную массу 529,45. Также имеет следующую структурную формулу:

Формула софосбувира

Как вещество софосбувир имеет белую кристаллическую или тускло-белую форму, слаборастворимую в воде. Растворимость при температуре 37° — ≥ 2 мг/мл в пределах интервала pH 2-7.7.

Таблетки софосбувира предназначены для перорального приема. В каждой таблетке содержится 400 мг. действующего вещества. Из вспомогательных и неактивных – коллоидный диоксид кремния, кроскармеллоза натрия, стеарат магния, маннитол и микрокристаллическая целлюлоза.

Таблетки также имеют форму капсулы с оболочкой, состоящей из следующих компонентов: пропиленгликоль, поливиниловый спирт, тальк, диоксид титана, оксид железа красный.

 

2.0 Клиническая фармакология

2.1 Механизм действия

Софосбувир – это антивирусный агент прямого действия, являющийся ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С, используемой вирусом для репликации.

 

2.2 Фармакодинамические характеристики

Влияние на электрокардиограмму

При соблюдении дозы в 400 и 1200 мг. софосбувир не оказывает воздействия на интервал QT.

 

2.3 Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Оценка фармакокинетических характеристик софосбувира и главного метаболита GS-3310007 проводилась на основе наблюдения за здоровыми пациентами взрослого возраста, а также за больными хроническим гепатитом С. Максимальное содержание препарата в плазме отмечается после 0,5-2 часов с момента принятия таблетки (дозировка при этом значения не имеет) https://www.u-hiv.com/. В отношении GS-3310007 максимальное содержание фиксировалось в период с 2-4 часов с момента принятия таблетки.

Помимо этого осуществлялось наблюдение за пациентами принимавшими рибавирин (без пегинтерферона или с ним). В их случае в среднем геометрическом равновесном состоянии AUC0-24 концентрация софосбувира (N=838) и  GS-3310007 (N=1695) в среднем оценивалась как 828 нг.час/мл и 6790 нг.час/мл.

В отношении здоровых испытуемых, принимавших исключительно софосбувир, AUC0-24 концентрация софосбувира фиксировалась на 34% больше, а AUC0-24  метаболит GS-3310007 – на 39% меньше, чем у пациентов с вирусом гепатита С.

 

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Взаимодействия софосбувира и метаболита GS-3310007 с едой на Cmax или AUC0-inf не отмечалось. Вывод – прием софосбувира не зависит от еды.

 

Распространение

Софосбувир приблизительно на 61-65% связан с протеинами человеческой плазмы, и данная связь не зависит от концентрации вещества от 1 μg/мл до 20 μg/мл. Белковая связь в плазме с метаболитом GS-3310007 минимальна. После единичного приема софосбувира здоровыми людьми, показатель С-радиоактивности в плазме составлял 0,7.

 

Усвоение

Метаболизм софосбувира происходит преимущественно в печени, при этом вещество преобразуется в нуклеотидный аналог трифосфата GS-461203. Порядок метаболизма включает упорядоченный гидролиз карбоксильного сложноэфирного соединения, в качестве катализатора для которого выступает человеческий катепсин А (catА), либо карбоксилэстераза 1 (CES1). Также в процессе усвоения гистидин триада протеин 1(HINT 1), связывающий нуклеотиды, осуществляет расщепление фосфорамидата с дальнейшим фосфорилированием через биологический синтез пирамидального нуклеотида. Результатом дефосфориляции в формации нуклеотида метаболита GS-3310007 является невозможность продуктивной рефосфориляции и отсутствие антивирусного воздействия в искусственных условиях.

После однократного приема 400 мг. софосбувира, софосбувир и метаболит GS-3310007 высвобождают приблизительно 4% и >90% лекарственного действия.

 

Вывод из организма

После единичного приема таблетки в 400 мг., общий вывод вещества составил 92%, при этом 80%, 14% и 2,5% были выведены через мочу, фекалии и дыхание соответственно. Из 80% вещества, выведенного через мочу, 78% пришлось на долю GS-3310007 и 3,5% на софосбувир. В среднем период полураспада вещества (софосбувира и GS-3310007) составляет от 15 мин. до 27 часов.

Особые группы

Раса

Фармакокинетический анализ при наблюдении за пациентами в ВГС не выявил связи между расой и взаимодействием софосбувира и GS-3310007.

 

Половая принадлежность

Фармакокинетические различия при взаимодействии софосбувира и GS-3310007  в случае с мужчинами и женщинами отсутствуют.

 

Пациенты детского возраста

Эффект от воздействия софосбувира на пациентов детского возраста не установлен.

 

Пациенты старшего возраста

При анализе воздействия софосбувира и GS-3310007 на пациентов с ВГС не выявлено особых замечаний о влиянии вещества на людей преклонного возраста.

 

Пациенты с почечной недостаточностью

В отношении пациентов с почечной недостаточностью безопасность и эффективность софосбувира не установлены. Рекомендованная доза для людей, страдающих почечной недостаточностью, либо находящихся на последней стадии развития болезни почек, не предусмотрена.

 

Пациенты с печеночной недостаточностью

При печеночной недостаточности в любой стадии не рекомендуется изменять дозу софосбувира.

 

3.0 Микробиология

Механизм действия

Софосбувир является ингибитором вирусной (ВГС) РНК полимеразы NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидное лекарственное вещество, проходящее через внутриклеточный метаболизм и формирующее фармакологически активный уридиновый аналог трифосфата (GS-461203), который далее встраивается в цепь вирусной РНК посредством полимеразы NS5B и завершает цепь. При биохимическом изучении GS-461203 ингибировал полимеразную деятельность рекомбинанта NS5B следующих генотипов ВГС: 1b, 2a, 3a и 4a с IC50 в промежутке от 07 до 2,6 μМ. GS-461203 не является ингибитором человеческих ДНК, РНК полимеразы и митохондриевой РНК полимеразы.

 

Противовирусная активность

Во время изучения репликонов вируса гепатита С, EC50 оценка софосбувира против репликонов вирусных генотипов 1b, 2a, 3a и 4a полного размера и химерных репликонов 1b варьировалась от 0,014 до 0,11 μМ. Среднее значение EC50 софосбувира против химерных репликонов, зашифровывающих NS5B цепи от клинических изолятов составляло 0,062 μМ для генотипа 1a (в пределах 0,029-0128 μМ; N=67); 0,102 μМ для генотипа 1b (в пределах 0.045-0.170 μМ; N =29); 0,029 для генотипа 2 (в пределах 0,014-0,081 μМ; N=15); и 0,081 для генотипа 3 (в пределах 0,024-0,181 μМ; N=106). В исследовании вирусных инфекций, EC50 оценки софосбувира против генотипов 1a и 2a составляли 0,03 и 0,02 μМ соответственно. Присутствие 40% человеческой сыворотки не оказывает влияния на противовирусные (в отношении ВГС) свойства софосбувира. В совокупности с интерферонами альфа и рибавирином софосбувир не оказывает негативного воздействия на снижение уровня РНК вируса гепатита С в репликонах клеток.

 

Резистентность

В клеточной культуре

Вирусные репликоны, с невыраженной восприимчивостью к софосбувиру отмечались во многих клеточных культурах разных генотипов, среди которых также 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Во всех перечисленных случаях пониженная чувствительность к софосбувиру объяснялась заменой S282T в NS5B. Замена M289L осуществляется наряду с заменой S282T в случае с генотипами 2a, 5 и 6. Сайт-ориентированный мутогенез замены S282T в репликонах 8 генотипов обеспечивает невосприимчивость к действию софосбувира от 2 до 18 крат, подавляя вирусное воспроизводство на порядок от 89 до 99% в сравнении с соответствующим вирусом дикого происхождения. В  биохимических исследованиях рекомбинант NS5B полимеразы вирусных генотипов 1b, 2a, 3a, 4a, демонстрирующих замену S282T показывали снижение восприимчивости к GS-461203 наравне с вирусами дикого происхождения.

 

Перекрестная резистентность

ВГС репликоны демонстрировавшие низкую восприимчивость к софосбувиру посредством замены S282T сохраняли чувствительность к ингибиторам NS5B и рибавирину. ВГС репликоны, демонстрировавшие устойчивость к рибавирину посредством замены T390I и F415Y, остаются чувствительными к софосбувиру. В свою очередь софосбувир сохранял активность против ВГС репликонов с NS3/4A ингибитором протеазы, NS5B ненуклеотидным ингибитором и NS5A ингибитором резистентного вида.

 

4.0 Показания к применению

Софосбувир является частью терапии, направленной на лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов.

Продуктивность софосбувира была отмечена в случае с пациентами с 1, 2, 3 и 4 генотипом ВГС, а также в отношении пациентов с Миланским критерием (для пересадки печени) и людей с коинфекцией ВГС/ВИЧ.

Начиная лечение софосбувиром, следует позаботиться о полном соблюдении следующих условий:

  • в отношении хронического гепатита С монотерапия софосбувиром недопустима;
  • порядок и продолжительность курса зависят от генотипа и особенностей пациента;
  • реакция на лечение основывается на исходных носителях и вирусных факторах.

 

5.0 Дозировка и наблюдение

5.1 Рекомендованная доза для взрослых

Взрослым пациентам рекомендуется принимать по 400 мг. единожды в день с едой или без нее.

Софосбувир предназначен для приема в комплексе с рибавирином или пегинтерфероном и рибавирином для лечения хронического гепатита С у пациентов взрослого возраста. Рекомендуемый режим и продолжительность лечения в данном случае определяется в согласии со следующей таблицей:

Курс Продолжительность
Генотип 1 или 4 ВГС Софосбувир + пегинтерферон альфаа + рибавиринб 12 недель
Генотип 2 ВГС Софосбувир + рибавиринб 12 недель
Генотип 3 ВГС Софосбувир + рибавиринб 12 недель

а. Для определения рекомендованной дозы интерферона альфа при лечении генотипа 1 и 4, смотрите инструкцию к интерферону.

б. Дозировка рибавирина определяется на основе массы тела пациента. Для пациентов с весом менее 75 кг. она составляет 1000 мг., для людей с весом более или равным 75 кг. – 1200 мг. Принимается рибавирин дважды в день – указанная доза разделяется на два равных приема, осуществляемых во время еды. Для пациентов с почечной недостаточностью (СКФ</=50мл/мин) предусмотрено уменьшение дозы в соответствии с указанной информацией.

24-недельный курс софосбувира и рибавирина рассматривается как вариант лечения для пациентов, организм которых не принимает интефероны. В каждом отдельном случае решение принимается на основе исследований, при анализе любых рисков и особенностей пациента.

 

Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, ожидающие трансплантации печени

Лекарственный союз софосбувира и рибавирина рекомендован к приему в течение 48 недель, либо вплоть до проведения операции по трансплантации печени во избежание риска повторного развития ВГС после операции.

 

5.2 Варианты дозировки

Не рекомендуется уменьшать дозу ежедневного приема софосбувира.

Генотип 1 и 4

Если во время лечения пациент ощущает сильный дискомфорт и побочные эффекты, очевидно, связанные с приемом пегинтерферона или рибавирина, то дозировка данных препаратов должна быть снижена, либо их прием должен быть остановлен. Информация о снижении дозировки или остановке приема пегитерферона и рибавирина содержится в инструкциях к данным препаратам.

 

Генотип 2 и 3

В случае если пациент испытывает серьезные побочные эффекты, связанные с приемом рибавирина, то суточную дозу рибавирина следует уменьшить, либо остановить прием данного лекарства. Ниже приводится таблица, в соответствии с которой можно снизить или остановить курс рибавирина, ориентируясь на уровень гемоглобина и кардиологический статус пациента.

 

Изменение дозы рибавирина при лечении совместно с сфосбувиром

Лабораторные данные Уменьшение дозы рибавирина до 600 мг/день, при условии Остановка приёма Рибавирина при условии:
Уровень гемоглобина у пациентов со здоровым сердцем <10 г/дл <8,5 г/дл
Уровень гемоглобина у пациентов с сердечной недостаточностью и другими заболеваниями >/=2 г/дл снижение гемоглобина в течение любых 4 недель курса лечение <12 г/дл несмотря на 4 недели сниженной дозы

 

Дневная доза рибавирина делится на две части и принимается дважды в день вместе с едой.

В случае если прием рибавирина был остановлен в связи с клиническими проявлениями или лабораторными заключениями, то со временем его прием может быть возобновлен с дозы 600 мг. в день с постепенным увеличением до 800 мг. однако полное восстановление дозы (1000 или 1200 мг.) не рекомендуется.

 

5.3 Остановка курса

В случае если прием лекарств, назначенных с софосбувиром, прекращен на долгий срок, следует также отказаться от приема софосбувира.

 

5.4 Острая почечная недостаточность и последняя стадия заболевания почек

В связи с интенсивным воздействием метаболита софосбувира, для пациентов с острой почечной недостаточностью, либо находящихся на последней стадии заболевания почек, не предусматривается рекомендуемая доза.

 

6.0 Форма выпуска

Таблетки по 400 мг. выпускаются в капсульной форме, имеют красный цвет. На одной стороне оттиск «400», другая сторона гладкая.

 

7.0 Противопоказания

Поскольку софосбувир принимается в комплексной терапии с рибавирином и интерферном альфа/пегинтерфероном, все противопоказания к данной терапии также являются комплексными. Сведения о противопоказаниях также имеются в документах, прилагаемых к рибавирину и интерферонам.

Комплексное лечение софосбувиром, рибавирином и/или интерферонами запрещено для беременных женщин и для женщин, которые могут забеременеть. Запрет распространяется на мужчин, партнерши которых также беременны. Данное условие объясняется высоким риском рождения детей с дефектами, либо летального исхода для нерожденного ребенка.

 

8.0 Предупреждения и меры безопасности

8.1 Беременность: совместный прием с рибавирином и пегинтерферонами

Рибавирин способен спровоцировать врожденные дефекты у ребенка, а также стать причиной выкидыша. Исследования с участием животных позволили выявить, что пегинтерферон имеет абортивное действие. В отношении пациентов мужского и женского пола должны приниматься предельно ответственные меры по пресечению зачатия и беременности. Лечение рибавирином не может быть начато прежде, чем будет получен отрицательный результат теста на беременность в текущем цикле.

Во время проведения курса, женщины детородного возраста и их партнеры должны использовать, по меньшей мере, два разных типа контрацепции в течение всего лечения, а также 6 месяцев после его завершения. В данный период следует ежемесячно проводить тесты на беременность. Поскольку данных о совместимости гормональных контрацептивов с софосбувиром не имеется, женщины должны использовать 2 разных негормональных метода контрацепции все вышеозначенное время.

 

8.2 Использование в комплексе с сильнодействующими индукторами Р-гликопротеина

Лекарства, классифицирующиеся как индукторы Р-гликопротеина (рифампицин и зверобой продырявленный) способны снизить содержание метаболита софосбувира в плазме и ослабить лечебный эффект этого препарата. Использование данных лекарств одновременно с софосбувиром запрещено.

 

8.3 Туберкулез и судорожный синдром

В отношении пациентов с туберкулезом и судорожным синдромом должна быть проявлена особая осторожность.

 

8.4 Брадикардия и применение амиодарона

Одновременное применение софосбувира, амиодарона и других противовирусных препаратов прямого действия может стать причиной проявления серьезных симптомов брадикардии, в особенности, если пациент также принимает бета-блокаторы, либо страдает от других сердечных болезней и печеночной недостаточности. Не рекомедуется принимать софосбувир, амиодарон и другие противовирусные средства прямого действия одновременно. Для пациентов, не имеющих других вариантов терапии, назначается постоянное наблюдение у врача.